Op 10 december 1865 overleed koning Leopold I. De hertog van Brabant was nu 30 jaar oud en besteeg de troon als ‘koning Leopold II’. Hij weigerde zijn vrouw deel te laten nemen aan de kroningsvieringen, ook al had ze hem al drie kinderen gegeven.
Marie Henriette kon op politiek gebied geen enkele invloed uitoefenen en vervulde uitsluitend representatieve taken. In 1867 kreeg ze de taak om haar geestelijk gestoorde schoonzus, keizerin Charlotte van Mexico, naar huis te brengen, haar echtgenoot Maximiliaan, broer van de Oostenrijkse keizer Franz Joseph, werd op 19 juni 1867 in Mexico neergeschoten. Marie Henriette ging naar Wenen en onderhandelde over de terugkeer van de ongelukkige keizerin, die haar vergezelde op de terugweg van Miramare Castle bij Triëst naar België.
De relatie van Leopold II met zijn vrouw was zeer controversieel, ook omdat hij openlijk veel buitenechtelijke affaires had. Door deze voortdurende vernederingen werd Marie Henriette koud en ongenaakbaar. Haar kinderen zijn zeer streng en gedisciplineerd opgevoed, misschien omdat ze geloofde dat een jeugd vol ontberingen het leven gemakkelijker zou maken. In 1869, toen haar enige zoon, kroonprins Leopold, stierf aan een longontsteking nadat hij op negenjarige leeftijd in een vijver was gevallen, stortte Marie Henriette in. Ook Leopold II werd zwaar getroffen en zijn relatie met zijn vrouw bleef verslechteren. In 1872 werd de koningin opnieuw zwanger, maar het langverwachte mannelijke nageslacht bleef uit. Ze beviel opnieuw van een meisje, Clementine. Dit betekende dat hun huwelijk uiteindelijk was mislukt. Haar passie richtte zich nu op haar Hongaarse paarden, tot groot ongenoegen van haar man. De zilveren bruiloft van het Belgische koningspaar, die in augustus 1878 met veel pracht en praal werd gevierd, veranderde niets aan hun vervreemding.
