In juli 1914 brengt de fanilie een paar dagen door in het Château de Laken met koning Albert en koningin Elisabeth. Vanwege oorlogsdreiging reisden Henriette en Emmanuel naar Groot-Brittannië, naar hun eigendom in Belmont House, in de buurt van Wimbledon, waar ze vernamen dat de oorlog was verklaard. Het conflict weerhield hen er echter niet van om door heel Europa te circuleren, behalve in de Centrale Mogendheden (is de naam van de coalitie die bestond uit het Duitse Rijk , Oostenrijk – Hongarije , het Ottomaanse Rijk en het Koninkrijk Bulgarije en die zich tijdens de Eerste Wereldoorlog tegen de geallieerden verzette). Het contact tussen haar zusje, Josephine, zij was de echtgenote van een Pruisische prins en woonde in Duitsland, was verbroken.
“We dachten aan het morele martelaarschap van de arme Josephine, daarginds in Duitsland, zonder nieuws, gescheiden van ons allemaal”
Aan de andere kant bezoekt Henriette meerdere malen haar broer koning Albert die zich in La Panne verzet tegen het Duitse leger. Emmanuel had vanaf het begin van het conflict zijn diensten aangeboden aan zijn zwager, de koning der Belgen, die zijn aanbod had afgewezen vanwege de politieke context. De koning had namelijk de diensten van het Ministerie van Buitenlandse Zaken geraadpleegd, die hem hadden geïnformeerd over hun ernstige bedenkingen bij het aanvaarden van het aanbod van een prins wiens familie ooit in Frankrijk had geregeerd. Aanvaarding zou de positie van België gevoelig hebben gemaakt ten opzichte van de Franse Republiek, die garant stond.
Van haar kant is Henriette actief in het ‘French Ladies Hospital’ in Neuilly en ook in de ziekenhuizen naast haar kasteel van Saint-Michel in Cannes (villa’s Saint-Jean, Saint-Charles en Anastasie), evenals in Belmont House, in Wimbledon, waar ze een klein slachtofferzorgcentrum opende. Wanneer ze maar kan, organiseert ze recepties in Belmont House waar enkele mensen uit de Belgische samenleving en Engelse oorlogsslachtoffers samenkomen. Ze heeft bijzondere aandacht voor de toekomst van de Belgische vluchtelingen en neemt concreet deel aan de missies van de Commissie voor Hulp in België (CRB), een internationale organisatie die de bevoorrading van de bevolking in België en Noord-Frankrijk verzekert. Ze zorgde ook vanaf het begin van het conflict voor de opvang in Groot-Brittannië van Belgische vluchtelingen en was vanaf het einde van de maand medevoorzitter.
Vanaf Augustus 1914, samen met prinses Helena, dochter van koningin Victoria, werd het Britse comité daartoe aangewezen. Dankzij de steun van Henriëtte, de hertogin van Vendôme, werd de “Elisabeth-ambulance” in Calais omgevormd tot een ziekenhuis en opende ze een chirurgische afdeling dat vanaf 1916 de naam droeg van haar broer, koning Albert. Dit ziekenhuis biedt plaats aan 1.500 patiënten. Om haar activiteiten te subsidiëren sponsort zij “Speciale Weken voor Belgische Vluchtelingen”, georganiseerd met de hulp van bepaalde Londense boetieks die 5 % van hun omzet behouden ten gunste van het werk van de Hertogin van Vendôme. Henriette geeft ook regelmatig “populaire Belgische concerten” ten behoeve van haar liefdadigheidsacties.
In Augustus 1915 konigt Henriette met trots de verloving aan van haar oudste dochter Marie-Louise, die haar regelmatig vergezelt op haar humanitaire missies. Marie-Louise ontmoette Philippe de Bourbon-Siciles in Cannes. Op 12 januari 1916 trouwden ze in Neuilly, tijdens een sobere ceremonie, gezien de omstandigheden. Henriette had liever gezien dat deze verbintenis zorgvuldiger werd overwogen, maar het dynastiek passende karakter ervan oogstte haar goedkeuring.
Tot het einde van de oorlog zette Henriette haar medelevende rol concreet voort. Samen met koningin Amélie van Portugal en prinses Clémentine van België leidt zij het Belgische militaire hospitaal van Cap Ferrat, dat plaats biedt aan 400 soldaten en wordt uitgebreid met nieuwe paviljoens dankzij de vrijgevigheid van de Belgische Burgerlijke en Militaire Club. Bij talloze gelegenheden slaagde Henriette erin, door tussenkomst van de paus, koning Alfonso XIII en koningin Maria Christina van Spanje, de levens van verschillende aanvragers te redden.
Volgens de historicus Joffrey Liénart:
“Verhief de oorlog Henriette tot de status van een essentiële speler in de Franse liefdadigheid. Naast eenvoudige vrijgevigheid zal haar actie haar in staat stellen haar sociale netwerken te cultiveren, een bepaald werelds leven te behouden, om zijn christelijke deugden te bevestigen en een nieuwe glans te geven aan de uitstraling van zijn familie”
