Op 3 februari 1859 trouwde Marie op 17 jarige leeftijd met de latere Frans II der Beide Siciliën. Niet veel later in datzelfde jaar op 22 mei stierf haar schoonvader koning Ferdinand II der Beide Siciliën. Vanaf dat moment was Marie koningin der Beide Siciliën. Op 20 maart 1861 trad haar man, Frans II, af als koning der Beide Siciliën. Door Marie’s onverzettelijke streven de troon van haar man te behouden verwierf ze de bijnaam Heldin van Gaeta. De Beide Siciliën behoorden vanaf dat moment bij het Koninkrijk Italië dat werd geregeerd door koning Victor Emanuel II van Italië. Het huwelijk tussen beiden was verre van perfect. Frans heette impotent te zijn en leed aan een religieus fanatisme dat grensde aan godsdienstwaanzin. Het huwelijk was dan ook niet uit liefde, maar uit huwelijkspolitieke redenen gesloten. Men verwachtte dat het huwelijk met een schoonzusje van de keizer van Oostenrijk positieve effecten zou hebben. Deze bleven evenwel uit. Frans Jozef raakte zelf verwikkeld in een hopeloze oorlog om de Noord-Italiaanse provincies te behouden voor het keizerrijk. Als hij al geneigd zou zijn geweest om zijn zwager te hulp te schieten, ontbrak het hem daartoe aan de mogelijkheden.
In het begin van de jaren 60 raakte Marie zwanger. Aangezien haar huwelijk vanwege de potentie-problemen van haar man nog steeds niet geconsummeerd was, moest een ander wel de vader zijn. De vader bleek een Belgische edelman, Armand de Lavayss. Marie vluchtte naar het ouderlijke slot Possenhofen. Daar beviel ze, in gezelschap van haar zussen Elisabeth (die juist rond die tijd in een echtelijke crisis Wenen verlaten had en ook thuis verbleef) en Mathilde Trani, van een dochtertje. Meteen na de geboorte moest ze het kind afstaan aan haar minnaar. Daarop verenigde zij zich met haar echtgenoot. Later kreeg ze met hem nog een echtelijk kind.
